Science：Delta变体为何有高度传染性？诺奖得主团队有重磅发现

2020 年 10 月，一种全新的新冠病毒变异毒株 Delta 在印度被发现，随后迅速传播到全球各地，成为全球主流新冠毒株。例如，目前英国新增新冠感染病例中，96% 都是 Delta 变体。而且，新冠病毒 Delta 变体不仅传染性极强，且感染者更易发展为重症。

那么，新冠病毒 Delta 变体为什么突然变得这么厉害呢？

近日，来自加州大学伯克利分校分子与生物学大佬、诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授带领的研究团队，通过对病毒样颗粒（VLP）技术进行改造研究发现，Delta 病毒中的一个鲜为人知的突变——R203M 突变，可以显著增强其传染性。在生物安全实验室中进行活体病毒研究发现，相比于原始的新冠肺炎病毒，R203M 突变后，肺部传染性增强了 51 倍。

对此，本文作者之一，格莱斯顿数据科学与生物技术研究所生物医学工程师 Abdullah Syed 表示，“我们的研究表明，在 Delta 病毒中发现的 R203M 突变，可以显著增强新冠病毒制造传染性颗粒的能力，因此它会传播的更快。未来，靶向这一突变或许可以帮助控制 Delta 病毒感染，有助于患者的治疗。”

相关研究以“Rapid assessment of SARS-CoV-2 evolved variants using virus-like particles”为题，发表在最新一期的 Science 杂志上。

自 2019 年 12 月新冠疫情爆发以来，已经将近两年时间，但全球新冠疫情形式依旧不容乐观。据世界卫生组织最新统计数据显示，截至欧洲中部时间 11 月 2 日 17 时 40 分，全球确诊新冠病例较前一日增加 347703 例，累计达到 2.47 亿例；死亡病例累计达到 500 万例。

其中，美国虽号称具有世界上最丰富的医疗资源和医疗护理能力，同时囤积了远超其人口的新冠疫苗，但应对新冠肺炎疫情却一片混乱，成为世界上累计新冠肺炎确诊病例和累计死亡病例数最多的国家。根据美国约翰斯·霍普金斯大学发布的统计数据，美国累计新冠肺炎死亡病例 75 万，约占全球累计新冠肺炎死亡病例总数的 15%，而美国人口占全球人口的总数却不到 5%。

严格执行清零战略的中国，在全球疫情蔓延以及 Delta 病毒肆虐的压力下，近日也出现了缺口，最新一轮爆发疫情累积确诊病例超过 700 例。

（来源：Pixabay）

好在，目前全球累计接种新冠疫苗已经超过 70 亿剂次，有一半人口已经接种了至少一剂疫苗。全球新冠死亡率虽然会随着疫情形势而出现较大波动，但今年 1 月以来总体上呈现下降趋势。

然而，近期 Delta 病毒的变异毒株也被发现，加强版 Delta 病毒的出现，无疑让未来增加了更多的不确定性。

那么，Delta 病毒为何传播速度如此之快，并迅速成为全球新冠肺炎流行的优势毒株呢？

Jennifer Doudna，美国加州大学伯克利分校生物学大牛，师从 1989 年诺贝尔化学奖得主托马斯·罗伯特·切赫，人称 CRISPR 女神，2020 年因 CRISPR 技术获得了诺贝尔化学奖。

由于新冠病毒活体研究必须在三级及以上生物安全实验室进行，很多科学家并没有这样的条件。因此，为了更好地研究 Delta 病毒的传播机制，Doudna 教授带领的研究团队，试图开发一种全新的技术来构建不具备传染性的病毒样本。

我们都知道，新冠病毒属于正义单链RNA病毒，无法凭借自身繁殖，只能依靠“寄生”于人体正常细胞才能生存繁衍。新冠病毒在通过皮肤粘膜进入体内后，想要进入细胞，首先需要使用自己的刺突蛋白（S蛋白），与细胞上的血管紧张素转化酶 2（简称ACE2）受体结合。在两者结合以后，细胞膜对病毒进行吸附和内化，病毒进入细胞质后脱壳，释放基因组。在基因组被释放入细胞质以后，病毒的 RNA 会与宿主细胞的核糖体结合，开始翻译蛋白质，继续组装新病毒。

图 | 新冠病毒Delta 变体（来源：Science）

为了能在普通实验室探究基因突变对新冠病毒传播的影响，Doudna 教授和她的团队对传统的病毒样颗粒技术进行了改造，改造后的这种结构允许包含所有的病毒结构蛋白，但是没有基因组。

不过，从外表和功能上看，新冠病毒样颗粒与成熟的新冠病毒完全一样，可以在实验室中入侵细胞。由于剥离了基因组，这种病毒颗粒无法接触细胞进行复制以感染更多细胞，也就是说这种病毒样颗粒无法传播。

在对病毒样颗粒技术改造过程中，Doudna 教授和她的团队还在其中插入了一段 mRNA，使其入侵细胞的时候可以发光，发出的光越亮，入侵后释放的 mRNA 就越多。

接下来，研究人员开始通过各种突变调整病毒样颗粒的蛋白质，结果发现，一种 Delta 病毒中鲜为人知的突变，R203M 突变，可以使感染细胞中的病毒 mRNA 增加 10 倍。

R203M 突变主要改变了病毒的核衣壳蛋白，这是一种隐藏在病毒内的蛋白质，用于病毒基因组 RNA 的包装。核衣壳蛋白是病毒复制的核心参与者，其作用包括稳定和释放病毒遗传物质。

同时，Doudna 教授还发现，携带新冠病毒 Alpha 变体和 Gamma 变体中的核衣壳蛋白突变的病毒样颗粒在感染细胞后 mRNA 递送能力分别增加了 7.5 倍和 4.2 倍。

这意味着，新冠病毒变体传播能力的增强很有可能与核衣壳蛋白突变有关。

接下来，Doudna 教授和她的团队在符合条件的生物安全实验室中测试了一种携带 R203M 突变的真正新冠病毒，结果发现，在实验室中侵入肺细胞后，相比与原始的 SARS-CoV-2 毒株，变异病毒的传染性增强了 51 倍。

在新冠病毒感染过程中，一个细胞产生的病毒会继续感染另一个细胞。因此，如果病毒能更有效地将自己的RNA放入宿主细胞，产生更多的病毒，显然传染性就会更强。

因此，这一研究结果表明，R203M 突变可以使新冠病毒 Delta 变体在细胞产生更多的 RNA，组装更多的病毒，使其传播更快。

（来源：Pixabay）

目前，研究人员正在试图了解 Delta 病毒中的 R203M 突变和核衣壳蛋白中的其他突变，是如何改善病毒颗粒组装以及宿主细胞RNA传递的。同时，他们将进一步探查，这一过程是否涉及宿主蛋白质，如果是这样，靶向这一靶点或许是阻止Delta病毒传播的有效方法。

总体而言，Doudna 教授及其团队开发的全新病毒样颗粒系统，可以让普通研究人员在没有高级别生物安全实验室的条件下也能有效研究新冠病毒机制。同时，她们也利用这一系统找到了新冠病毒 Delta 变体传播能力大大提升的关键因素。

不过，有学者指出，新型病毒样颗粒系统虽然强大，但依旧只是一个模型系统，并不能完全模拟病毒真实的感染情况。因此，在使用新型病毒样颗粒系统进行探索后，依旧需要在生物安全实验室中进一步验证。

参考资料：
https://www.science.org/content/article/why-delta-so-infectious-new-lab-tool-spotlights-little-noticed-mutation-speeds-viral-spread
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6184

关键词： 肺炎 学术