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我们都知道，人类一生中 1/3 的时间都在睡眠中度过。同样，其它具有神经系统的生物，无论是高等动物还是低等动物，甚至水母、蠕虫等无脊柱动物也都需要睡眠。
然而，无论是人类还是其它生物，睡眠状态下感知危险和做出反应的能力几乎为零。那么，他们为什么还要睡眠？睡眠又是如何触发的呢？
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近日，来自以色列巴伊兰大学生命科学院多学科脑研究中心 Lior Appelbaum 教授带领的研究团队，在斑马鱼以及哺乳动物中证实，在清醒状态下，哺乳动物大脑神经会不断积累 DNA 损伤，并招募 PARP1 蛋白进入神经元准备进行修复，当损伤积累到一定程度后，PARP1 蛋白就会发出信号，让大脑进入睡眠状态，并募集 DNA 损伤修复蛋白进行修复。
对此，Appelbaum 教授表示，“我们的研究结果表明，PARP1 通路能够向大脑发出信号，诱导睡眠并进行 DNA 修复，调节神经元 DNA 损伤与修复的平衡。这一发现可以解释睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病之间的联系，为未来开发睡眠障碍相关药物奠定了基础。”
相关研究以“Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons”为题，发表在近期的 Molecular Cell 杂志上。
我们为什么需要睡眠？虽然睡眠往往会展现出生物最脆弱的一面，但所有具有神经系统的生物却都需要睡眠，不过不同生物所需要的睡眠时间不同。例如，四处漫游的野生大象每天只需要 2 个小时的睡眠，人类每天需要 7-8 个小时的睡眠，猫头鹰每天需要大约17个小时的睡眠。
此前的研究表明，睡眠对于人体各个器官的正常运转也至关重要。
例如，人的记忆完全是在睡眠过程中形成和巩固的，当人类睡着时，大脑在重播、分析、储存一天的事务，并留下记忆痕迹。同时，睡眠状态下大脑的神经变化程度是清醒状态下的 2 倍，一些神经路径的讯号增强并形成细胞间的新连接，另一些路径的讯号变弱并失去连接，使得大脑内的记忆远比持续工作状态下清晰得多。
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同样地，皮肤的新陈代谢在睡眠状态下最为旺盛。因为当人类睡着时，肌肉、内脏器官等的消耗都减少，其血管处于相对瓶颈状态，而皮肤血管则完全开放，血液可充分到达皮肤，为其提供营养，进行自身修复和细胞更新，起到延缓皮肤衰老的作用。如果错过了“睡眠”这个孕育美丽的最佳时机，皮肤则容易变得干涩、粗糙、晦暗、多皱，尤其眼睛附近容易出现黑眼圈。
此外，睡眠状态下，规律分泌的各种激素积极发挥着作用。以生长激素为例，当人类进入深睡状态 1 小时后，其分泌进入高峰，是白天的 3 倍多。该激素除了促进生长，还能加速体内脂肪燃烧。相反，若睡眠不足，内分泌紊乱，激素分泌丧失规律，不仅情绪变得容易激动，还会诱发一系列的疾病。
我们如何感知疲倦并进入睡眠呢？此前，人们对于哺乳动物睡眠行为进行了一系列的研究，发现人类以及其他哺乳动物的入睡时间、睡眠持续时间以及睡眠质量主要由生物钟和睡眠压力来调节。其中睡眠时间的长短主要与睡眠压力有关，也就是说，我们处于清醒状态的时间越长，大脑积累的损伤就越多，也就需要更长的休息时间来修复。
然而，到目前为止，人们对于哺乳动物的大脑如何感知疲劳并驱动睡眠过程发生的机制仍旧不清楚，仅提出了一系列的假设，例如有毒代谢物的积累、神经细胞对能量和大分子物质的需求增加、突触数量、神经损伤修复、细胞应激等等。
此外，研究还表明，哺乳动物在清醒状态下的神经元活动会诱导神经元 DNA 双链断裂，同时神经元中 DNA 的损伤修复会比正常分裂细胞慢，从而导致损伤持续积累。而睡眠状态会降低 DNA 损伤水平。
因此，研究人员猜测 DNA 损伤的积累到一定阈值或许是触发哺乳动物睡眠的“驱动因素”。为了验证这一猜测，Appelbaum 教授带领的研究团队首先对斑马鱼进行研究，通过辐射、药理学以及光遗传学手段在斑马鱼中诱导神经元 DNA 损伤。之所以选择斑马鱼，是因为斑马鱼具有透明的、睡眠模式与人类相似的、简单的大脑，方便进行研究。
（来源：巴伊兰大学）
结果发现，随着 DNA 损伤的增加，斑马鱼对于睡眠的需求也增加了。同时，研究人员还发现，一旦 DNA 损伤积累超过最大阈值时，斑马鱼就会进入睡眠状态，随后神经元 DNA 损伤就会减少。
同时，研究人员也发现，斑马鱼至少需要 6 个小时的睡眠来修复 DNA 损伤，如果睡眠时间不足，DNA 损伤就无法被充分修复，斑马鱼白天也会继续睡觉。
既然，DNA 损伤的积累是驱动大脑睡眠的关键因素，那么它又是如何驱动大脑进入睡眠状态并进行 DNA 损伤修复的呢？
蛋白质 PARP1 是 DNA 损伤修复中一种非常重要的物质，可以标记细胞中 DNA 损伤的位点并招募相关 DNA 损伤修复蛋白前来修复受损位点。
随后，在斑马鱼体内研究人员证实，通过遗传或药理学手段增加 PARP1 表达可以促进斑马鱼睡眠，并增强睡眠依耐性 DNA 损伤的修复。相反，抑制 PARP1 蛋白活性，不仅会阻止 DNA 损伤修复，即使当斑马鱼神经元 DNA 损伤超过阈值，斑马鱼也不会意识到疲倦进入睡眠状态。也就是说，PARP1 蛋白是大脑感知 DNA 损伤并驱动睡眠的关键因素。
此外，研究人员还同时在小鼠体内通过脑电图测试了 PARP1 在睡眠调节中的作用。结果发现，与斑马鱼一样，PARP1 活性抑制同样会降低小鼠睡眠时间和睡眠质量，进一步证实了 PARP1 对睡眠的驱动作用。
最后，通过 3D 延时成像，Appelbaum 教授证实，在睡眠期间，PARP1 蛋白可以增强染色体动力学，促进 DNA 损伤修复。而在清醒状态下，这一过程无法实现。
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总的来说，这一最新发现详细描述了细胞水平触发睡眠的机制，为研究睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病之间的因果关系奠定了基础。
有趣的是，PARP1 抑制剂如奥拉帕利等，早已在全球各地被批准用于卵巢癌等肿瘤疾病的治疗，而在临床应用过程中，这些药物最常见的不良反应就包括睡眠不足造成的慢性疲劳。这或许也从从侧面证实了 PARP1 蛋白在睡眠中的“驱动”作用。
参考资料：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333?via%3Dihub=#sec3
https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203657.htm
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