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罕见病又被称作“孤儿病”（orphan disease），专门用于治疗和控制罕见病的药物也被称作“孤儿药”（orphan drug）。然而，罕见病之所以叫罕见病，就是因为患病人数稀少，以至于孤儿药的市场需求不大，除非以天价销售，否则很难收回成本。在这样的情况下，大多数制药公司都只能选择绕道而行。
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于是，罕见病患者就不得不面临这样一个现状：既缺乏对症的药物，也得不到有针对性的治疗；即使有相应的药物，经济上往往也负担不起。一直以来，罕见病治疗都是医学上的痛点和难题。但随着基因疗法的深入，未来罕见病的个性化精准医疗正在展现出眉头。
基因治疗罕见病人类基因组拥有高度的稳定性，正常情况下，细胞中有着诸多的机制，为的就是确保基因能够精准地复制。然而，正如再精密的机械也会出故障，基因同样会发生各种各样的突变。在相当一部分情况下，基因突变本身并不一定是坏事——如果没有这些意外的错误，生命也就无法演化，人类也不可能出现在地球上。
不过，一些基因突变却是有害的。如果突变让基因编码的蛋白质出现问题，就可能引发一连串的连锁反应。困扰霍金多年的渐冻症，部分致病原因就是SOD1（superoxide dismutase 1，超氧化物歧化酶1）基因编码的蛋白失活，导致SOD1不能正常清除对细胞有害的自由基，让神经细胞大量损伤凋亡。
渐冻症和急性间歇性卟啉病只是由基因突变引发的疾病的两个例子。突变可在基因组任何位置发生，而不同的基因突变会导致多种疾病——超80%的罕见病多为单基因遗传病。不过，罕见病虽然罕见，但离我们的生活也并不遥远。根据世界卫生组织的统计：全球范围内，约有5000-8000种罕见病，其中，能找到明确致病基因的仅有3000多。将这些患者加在一起，总人数已接近4亿。也就是说，我们身边每不到20个人里，就有1名罕见病患者。
罕见病除了罕见之外，更是面临无药可治的艰难现状。对于罕见病患者而言，人数的稀少就意味着资源的匮乏。毕竟，WHO将罕见病定义为患病率0.65%～1%的疾病，其治疗药物也因市场需求小而被形象地称为“孤儿药”，曾经很少获得大多数制药公司青睐，包括每年治疗费用高达40.95万美元、进入福布斯价格最昂贵药物榜单的治疗阵发性夜间血尿症药物Soliris等。
针对罕见病药物的研发，西方一些国家已经颁布了一系列法案。早在1977年，澳大利亚就颁布了第一部针对孤儿药开发的政策法案《罕见病药物纲要》。
而影响最大的，则是美国在1983年颁布的《孤儿药法案》。根据该法案，对孤儿药的研发能够得到联邦政府、州政府的认可和鼓励。在该法案的刺激下，制药公司投入了大量研发经费，迄今已有近400种孤儿药面市，还有450种正在开发之中。遗憾的是，在这些孤儿药中，能治疗占罕见病主体的遗传性罕见病的药仍然非常稀少，仅有50多种。大多数药物的所对之症，实际上是同一类疾病。尽管如此，《孤儿药法案》已经极大地推动了罕见病的研究和治疗。
中国台湾地区在2000年也出台了《罕见疾病防治及药物法》，对罕见病患者使用的药物和维持生命所需的特殊营养品实行全额报销。
值得一提的是，在孤儿药的研发热潮之下，业界对于罕见病的热情正维持在高位。过去的10年里，FDA颁发的“孤儿药资格”数量以7%的年复合增长率逐年增加，2017年创下历史最高，总量达到477个，较2010年翻了2.5倍，可见越来越多的创新药物研发正集中到罕见病领域。曾获“孤儿药资格”的药物获批上市的数量以16%的年复合增长率快速上升，2018年全年共有94款（注：针对不同适应症，一款药物可多次获批）。2019年，这一数字也达到了75款。
不可否认，过去十几年里，罕见病治疗领域的确获得了喜人的发展——无论是获批药物的数量，还是医药企业的研发热情，都维持在高位。但与此同时，罕见病的数目庞大，还有大量的空白需要去创新、去突破，而针对还未解决的庞大的罕见病，基因治疗则提供了一条新的出路。
罕见病治疗的第一步实际上，罕见病治疗的第一步，首先得是罕见病的诊断，但一直以来，罕见病却难逃诊断难的困境。北京病痛挑战公益基金会秘书长王奕鸥表示，许多患者的诊断之路曲折而坎坷。甚至有的罕见病患者最终确诊的时间超过20年，平均下来也要超过5年。
造成这种情况的原因是多方面的。一方面，由于患者的症状与真正的病因往往不是那么显而易见的相关，所以许多人在就医初期只是像上述那位戈谢病患者那样“头痛医头，脚痛医脚”。另一方面，许多医生相关临床诊断经验不足，以及患者早期意识的缺乏也是诊断难的原因之一。可以说，罕见病的确诊在全世界都是一个问题。
然而，基因测序却给了罕见病诊断一个机会。目前，罕见病的诊断主要依靠的二代基因测序技术已经可以在较短的时间内对人体的全基因组序列进行扫描，寻找可能突变的基因点位，一旦找到，就为医生的临床诊断提供可靠的依据。随着技术的进步，基因测序将更精准、更高效、更低成本，这也使得罕见病诊断的能力下沉成为可能。
不过，虽然基因测序能力在未来的罕见病诊断中可能不再是最大的问题，要在真实世界里有效缩短罕见病患者确诊的时间，目前还面临着许多的挑战。其中的一个挑战就是数据解读。目前来看，要想快速解读基因测序后产生的海量数据，就需要进一步打破数据的壁垒，而这也是罕见病诊断去中心化的关键。
此外，预防罕见病在基因测序下也逐渐成为可能。要知道，绝大多数罕见病和遗传基因有关。因此，做好罕见病患者及携带者的基因检测，不仅能确定罕见病病因，还能更好地避免罕见病遗传。
比如，如果父母是同种地中海贫血基因的携带者，孩子理论上患病的概率高达1/4。考虑到地中海贫血症致病基因在中国广东、广西、海南、云南人口中携带率高达11%~24%，受这种疾病影响的人口数量不可小觑。携带者平时几乎没有症状，在多数情况下不知道自己携带致病基因。
因此，为了防止人们在不知情的情况下生下一个患病的孩子，最好的方法就是进行基因检测，了解自己是否是地中海贫血基因的携带者。
再比如，有一种被称为鱼鳞病的罕见病，影响了相当一部分人群。患者皮肤上通常布满了鳞屑，生活质量受到影响。更不幸的是，鱼鳞病有很强的遗传性。在有些家庭中，父母都患有严重的鱼鳞病，孩子也不能幸免。
作为罕见病，鱼鳞病的研究进展非常缓慢。转机出现在2008年，中国科学家开始对鱼鳞病的基因进行研究。经过6年的努力，2014年，科学家已经可以诊断出所有鱼鳞病的亚型。随着对鱼鳞病基因的了解不断深入，当前，医学上已经可以为鱼鳞病患者家庭检测病因，为轻度、中度患者提供治疗，尽可能帮助重度患者生出一个没有鱼鳞病的孩子。
替换正常基因如前所述，超80%的罕见病多为单基因遗传病，而基因药物则因为可以纠正潜在的遗传缺陷，因而才能够实现对因治疗的目的。
理论上，要想彻底治愈罕见病，最根源的方法莫过于把患者突变的致病基因替换为正常基因。但要改变患者身体细胞里的基因，现有的常规医疗手段显然是很难做到。而基因治疗却能够担此重任。近年来，随着罕见病基因诊断技术的发展和CRISPR-Cas9等生物技术的进步，基因治疗凭借其“一次性彻底治愈”的特点，成为罕见病治疗药物的重点研究方向之一。
第一款获得批准的AAV基因疗法为荷兰uniQure公司的Glybera，于2012年获得EMA批准，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。但由于其效果有限、定价太高（平均一次疗法100万美元）且适应症太过罕见（发病率1/100万），上市至今仅有一位患者接受治疗，Glybera在2017年黯然退市。
2016年5月，EMA批准了GSK公司的Strimvelis上市，用于治疗腺苷酸脱氢酶（ADA）缺失导致的严重联合免疫缺陷（SCID）（GSK于2018年4月将包括Strimvelis在内的罕见病基因疗法管线以19.9%的股权交换转移至Orchard Therapeutics公司）。
在该疗法出现之前，患者只能依靠干细胞移植或酶替代疗法控制，酶替代疗法需要每周注射，每年价格40万美元左右。Strimvelis是一种体外基因疗法，使用γ-逆转录病毒将正常ADA基因导入患者CD34+HSPCs中，理论上仅需一次治疗即可终生获益。该疗法的价格大约在66万美元一次。
2016年12月，FDA的批准了Biogen的基因疗法Spinraza（nusinersen）的上市，是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的精准靶向治疗药物。2019年7月，在长达四年的治疗过程中，Biogen公布了其突破性成果，100%接受该药物治疗的孩子都可以坐直，88％的患者在没有帮助的情况下独立行走。Spinraza目前已在40多个国家销售，中国也于2019年2月底批准。
Spinraza是一种经修饰的反义核苷酸（ASO），通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低药物在剪接中被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生和数量，从而治疗疾病。Spinraza需要通过腰穿鞘内注射，每4个月一次。理论上可能需要终生注射，相对应的治疗价格为第一年75万美元，此后每年37.5万美元。
2017年，基因治疗药物Luxturna上市，用于治疗REP65基因突变引起的遗传进行性视网膜疾病。Luxturna是全球首款治疗眼科疾病的基因疗法，以AAV为载体，将正常的RPE65基因直接递送到视网膜细胞中，使视网膜细胞重新获得合成全反式规黄酯异构酶的能力，患者只需单次注射一支可即可达到治疗的效果，该疗法的双眼治疗价格在85万美元左右。
2019年5月，FDA批准了诺华公司旗下AveXis Inc.的体内基因治疗药物Zolgensma，用于治疗SMN1双等位基因缺陷导致的脊髓型肌肉萎缩（SMA）婴儿患者（<2岁）。SMA的发病率约为1/5000-1/12000，表现为进行性肌肉无力、瘫痪等症状。Zolgensma通过静脉输注载有SMN功能基因的AAV9载体，实现对于SMA的根治。该产品官方定价为212.5万美金一次治疗，被称为史上单次治疗最贵药物。
2021年8月，BBM-H901注射液获NMPA临床试验批准。血友病是凝血酶缺乏所导致的出血性疾病，静脉注射编码FIX的AAV8病毒至患者体内，可明显提高凝血因子水平。这是国内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内第一个全身给药的罕见病基因疗法。
当然，技术的突破依然是罕见病治疗最显著的要素。并且，可以预见的是，随着基因检测与基因编辑技术、精准医学和个性化医疗等持续发展，还将推动罕见病领域进一步快速发展。
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